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Doctrina del schock, farmacología y cáncer

22 julio 2015

La utilización de la desesperación con fines comerciales: la doctrina del shock en la innovación farmacológica en oncología

Publicado en nogracias.eu

shock

La doctrina del shock” es un libro de Naomi Klein publicado en 2007 en el que se introduce el concepto de “capitalismo del desastre”, que la autora describe cómo la capacidad de las empresas y los políticos neoliberales para introducir grandes reformas económicas a favor del libre mercado, aprovechando situaciones excepcionales de desesperanza en sociedades golpeadas por desgracias naturales (tsunami de Indonesia) o guerras (Irak), que han procurado una violenta destrucción del orden económico preexistente.

En estas situaciones, debido a mecanismos de psicología social relacionados con el instinto de supervivencia y un efecto semejante al que tiene el electroshock en los pacientes psiquiátricos -en los que se induce una regresión de la personalidad original-, los pueblos asumen reformas políticas “difíciles” y “sacrificios” que no aceptarían en condiciones normales.

La regulación de la evaluación y procesos de aprobación de medicamentos para enfermedades graves y rápidamente progresivas como el cáncer, ha respondido a los mismos parámetros. La industria farmacéutica y sus aliados políticos neoliberales se han aprovechado de situaciones de desesperación, de médicos y pacientes, ante situaciones clínicas extremadamente graves, para forzar reformas regulatorias que han permitido aprobar nuevos medicamentos antineoplásicos con mínimas pruebas científicas.

Al igual que las reformas económicas neoliberales, los procesos de “regulación desesperada” de los medicamentos del cáncer están causando más daño que beneficio, no solo a los pacientes y a la oncología, como disciplina científica seria, sino también, como veremos, a la misma innovación en oncología. Mientras, la industria se beneficia de ingentes ganancias gracias a mecanismos acelerados de aprobación de nuevas moléculas de las que solo tienen mínimas evidencias: innovación rápida y barata, cobrada a precio de oro, para los desesperados.

courtney

Seguimos con el análisis del texto de Davis y Abrahan, “Unhealthy Pharmaceutical Regulation. Innovation, Politics and Promissory Science”, en esta ocasión, resumiendo y comentando el capítulo dedicado a describir y analizar el proceso de evaluación y aprobación de un antineoplásico, el gefitinib (Iressa®), para pacientes con tumor de pulmón, no de células pequeñas, que no han respondido a las terapias convencionales (tercera línea). Es una historia increíble. Y, por favor, no se pierdan el final.

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El cáncer de pulmón no de células pequeñas supone el 80% de todos los cánceres pulmonares. En el año 2000, hubo casi 900.000 casos en todo el mundo, con una altísima mortalidad (supervivencia menor de 15% a los 5 años). En los años 90 se demostró que los quimioterápicos basados en el platino otorgaban una mínima pero estadísticamente significativa supervivencia cuando se comparaban con el tratamiento de soporte (incremento de la supervivencia al año de un 10% y de la supervivencia global media de 2 meses). Estos datos fueron mejorados levemente cuando estas drogas se combinaron a finales de los 90 con nuevos antineoplásicos como los taxanos y otros. De igual modo, la combinación con docetaxel permitió desarrollar tratamientos de segunda línea para los que fracasaban con las terapias iniciales. En todo caso, a principios del 2000, dados los mínimos progresos conseguidos hasta entonces, los científicos pensaban que tenía que aparecer alguna línea de investigación que revolucionara el tratamiento del cáncer de pulmón. El bloqueo del los receptores del factor de crecimiento epidérmico, una sustancia capaz de activar la proliferación celular maligna, fue esa vía.

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Iressa, desarrollado por AstraZeneca, demostró ser capaz de bloquear los receptores del factor de crecimiento epidérmico implicados en la proliferación tumoral y expresados en el cáncer de pulmón. La compañía inició entre 2001 y 2002, en Europa, Japón y EE.UU, un ensayo clínico fase II denominado IDEAL, para demostrar que podía ser útil como tratamiento de tercera línea en pacientes con tumor de pulmón no de células pequeñas que habían fracasado al tratamiento previo, es decir, con enfermos desesperados.

Los análisis económicos realizados por Morgan Stanley auguraban un potencial enorme para el medicamento en el mercado, con ventas que superaban los 1.600 millones de dólares anuales solo en EE.UU. En mayo de 2002, en una reunión de la Sociedad Americana de Oncología en Orlando, se publicitaron los resultados de la segunda fase del ensayo clínico IDEAL, que demostraba efectividad del medicamento con una variable subrogada no-establecida (sin evidencias de correlación con resultados clínicamente relevantes) denominada “crecimiento del tumor”. Los investigadores describieron los resultados de Iressa con un enfático “sin precedentes”.

AstraZeneca, tras los resultados preliminares del ensayo clínico IDEAL, inició un programa de acceso expandido del medicamento. La FDA permitió que 12.000 pacientes, no elegibles para participar en ensayos clínicos y que habían fracasado en sus tratamientos, pudieran utilizar Iressa –pagado por la compañía-, fuera de cualquier protocolo de investigación.

Recordemos que la FDA había aprobado a mediados de los 90 la llamada Subpart H que permitía la utilización de variables subrogadas no establecidas para evaluar la eficacia de los medicamentos en circunstancias en las que no hubiera otras opciones terapéuticas, dejando para la fase post-comercialización la obtención de datos más robustos. Bajo esta premisa, AstraZeneca solicitó a la FDA la aprobación de Iressa basándose en los datos del ensayo clínico fase II, IDEAL, que había implicado a 216 pacientes.

Pero el estudio IDEAL tenía serios problemas: (1) tan solo 139 de los 216 pacientes eran elegibles para el análisis; (2) la variable subrogada “mejoría de los síntomas” no era evaluable debido al diseño del ensayo; (3) en tan solo el 10% de los pacientes había habido “reducción del tamaño del tumor”; (4) el 75% de los pacientes del ensayo tenían un subtipo tumoral poco frecuente (menos agresivo y de crecimiento lento), lo que significaba que el porcentaje de pacientes que mostraba reducción del tamaño del tumor no era mayor del 5,6%. Hasta ese momento, el estándar utilizado en la FDA era que los ensayos clínicos debían demostrar disminución del crecimiento del tumor en, al menos, el 20% de los casos. Los resultados de Iressa, por tanto, estaban muy por debajo del estándar aceptado.

AstraZeneca, segura de la eficacia de su producto, inició un ensayo clínico fase III llamado INTACT para demostrar resultados clínicamente relevantes, pero utilizado como tratamiento de primera línea. Sin embargo, INTACT fracasó: Iressa no fue capaz de demostrar algún incremento de la supervivencia; incluso, los pacientes sobrevivieron un mes más en el grupo placebo, aunque de forma no estadísticamente significativa. Además, Iressa no aportó, en este ensayo, diferencias significativas en la reducción del tamaño del tumor cuando se comparaba con el placebo. Iressa parecía tocada de muerte.

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Pero la compañía no tiró la toalla. La estrategia de AstraZenea volvió a centrarse en la utilización de Iressa en tercera línea defendiendo la absurda lógica de que el fármaco no era capaz de disminuir el tamaño del tumor cuando se usaba en primera línea (como se vio en el ensayo INTACT) pero sí lo hacía cuando era utilizado en tercera línea (visto, a duras penas, en el ensayo IDEAL)The-Wall-Street-Journal-Logo

El comité de expertos en oncología de la FDA convocó una reunión para evaluar la aprobación de Iressa como tercera línea de tratamiento para el cáncer de pulmón no de células pequeñas el 24 de septiembre del 2002. Esa misma mañana, el Wall Street Journal publicó un editorial aludiendo a que los datos inconclusos de un ensayo clínico no podían ser una buena razón para retrasar la aprobación de un nuevo medicamento para enfermos sin opciones y que, desde luego, según el editorialista, una decisión así sería inmoral mientras hubiera “trazas de efectividad” (“hint of effectiveness”)

El Dr. Robert Temple, director de la Office of Drugs Evaluation de la FDA, parecía tenerlo claro:

Normalmente aceptamos para casos refractarios a todo tratamiento aprobar medicamentos que hayan demostrado datos razonables de respuesta del tumor. El problema aquí es que en el ensayo realizado para evaluar la efectividad del medicamento como primera línea no muestra, ni siquiera, trazas de efectividad; no hay nada

Pero AstraZeneca tenía un as guardado en la manga. En la sesión del comité asesor consiguió que fueran escuchados representantes de asociaciones de enfermos (todas recibían fondos de AstraZeneca) y 8 pacientes del programa de acceso expandido que habían respondido a la terapia. Todas las declaraciones iban en el sentido de diferenciar, en un argumento claramente anticientífico muy usado en pseudociencias como la homeopatía, entre datos científicos y experiencias particulares.

Un paciente declaró:

En mi caso, Iressa comenzó eliminando los síntomas del cáncer en exactamente 7 días. En 5 semanas mi escáner mostró una disminución del tamaño del tumor del 90% y me encontraba completamente libre de síntomas con una capacidad respiratoria normal.. Yo les pido que aprueben Iressa como, simplemente, una opción más para los pacientes con cáncer. Permitan que otros reciban el regalo que yo he recibido; el regalo del confort y del tiempo

Los científicos de AstraZeneca también declararon en la vista de la comisión, que Iressa había demostrado unos efectos clínicos sin precedentes en pacientes refractarios a las terapias de primera y segunda línea (como si repetir una falsedad fuera a convertirla en verdad).

Iressa fue aprobado por 11 votos contra 3 por la comisión asesora. Pocos meses después, el 5 de mayo de 2003, la FDA aceptó la introducción del medicamento en el mercado. Lo más increíble es que, poco antes de la aprobación definitiva por la FDA, desde Japón, donde el medicamento llevaba un año aprobado, comenzaron a llegar noticias preocupantes: Iressa se había asociado a 39 muertes. En concreto, se habían registrado 69 casos de neumonía intersticial de los que 27 resultaron mortales (poco después la incidencia pasó a un alarmante 2% de los pacientes). La compañía se defendió alegando que los casos de neumonía intersticial ¡eran anecdóticos! ya que no habían sido recogidos en el contexto de un ensayo clínico.

Para los autores del libro, Iressa fue aprobado gracias a una serie de circunstancias que incluían (1) la regulación Bush que permitió utilizar una variable subrogada como indicador de efectividad; (2) la capacidad de la industria para imponer la agenda al comité asesor y elegir pacientes y representantes de asociaciones de pacientes para que declararan; (3) la presión de los medios de comunicación; (4) la campaña de marketing de la empresa entre los oncólogos y los pacientes (a través, entre otras cosas el programa de uso expandido) generando una expectativas completamente desproporcionadas, pero, sobre todo, a (5) la capacidad de influencia de la compañía en los líderes de la FDA.

Tras la aprobación, AstraZeneca puso en marcha el ensayo llamado ISEL, para dar respuesta a las demandas de la FDA. Finalizado en diciembre de 2004, ISEL, aunque mostró una respuesta del tamaño del tumor mayor que la del placebo, no demostró incremento de la supervivencia. Estos datos supusieron la convocatoria de una reunión del comité asesor de la FDA para marzo de 2005.

AstraZeneca acudió a la vista de la comisión alegando que necesitaba más tiempo para comprobar los datos de un análisis post hoc de un pequeño grupo de pacientes, quizás con un perfil genético determinado, que parecía haber tenido una mejor respuesta al medicamento. Había comenzado el proceso -que ya describimos con las glitazonas– de construcción de la duda. Comercialmente, para AstraZeneca, mantener el medicamento en el mercado, aunque fuera para un perfil pequeño de pacientes, podía ser rentable, ya que siempre se podía estimular la utilización off-label por parte de los médicos (en oncología, la utilización de medicamentos fuera de ficha técnica es muy frecuente y puede estar entre el 30 y el 75% de los casos).

El comité asesor decidió no retirar Iressa del mercado y tan solo recomendó por carta que los médicos no iniciaran nuevos tratamientos, algo con lo que AstraZeneca estuvo de acuerdo. Esta decisión para muchos era incomprensible ya que el análisis post hoc no iba a tener suficiente robustez -y, por tanto, no iba a dar respuestas definitivas-, y porque acababa de ser aprobado otro medicamento, el Tarceva –que funcionaba con el mismo mecanismo de acción que Iressa- con datos de eficacia clínica en tercera línea mucho más consistentes.

Dos años más tarde, un estudio del US National Cancer Institute demostró que Iressa no solo no era eficaz sino que acortaba la vida de los pacientes más que el placebo. Pero ni así se retiró el fármaco.

La historia del Iressa tiene recorrido también en Europa. Aunque en el año 2005, la agencia europea EMEA rechazó el medicamento, sobre todo tras conocerse los resultados del ensayo ISEL, la posibilidad de que fuera efectiva en un pequeño grupo de pacientes con alguna mutación genética ganó puntos cuando un grupo independiente descubrió alteraciones en los genes que expresaban el factor de crecimiento epidérmico en un grupo de pacientes que parecían más sensibles a Iressa. Tras varios intentos, y basándose también en variables subrogadas como “el tiempo libre de progresión”, Iressa fue aprobada en Europa, por la vía rápida excepcional, en junio de 2009, solo para un pequeño grupo de pacientes con la mutación, y con el compromiso de la compañía de obtener pruebas más robustas de eficacia en este subgrupo.

En 2011, se finalizó el ensayo clínico IPASS que comprobó que ni siquiera en esos pacientes había resultados clínicamente significativos. Finalmente, AstraZeneca decidió retirar Iressa del mercado. No fueron las agencias sino la propia empresa quien lo hizo: el fármaco llamado a revolucionar el tratamiento del cáncer de pulmón, tras 8 años comercializado en EE.UU y 2 en Europa, sin ninguna mínima evidencia de eficacia clínica, era retirado por la empresa.

¿Cómo es posible que este medicamentos fuera aprobado con los mismos argumentos anticientíficos que utilizan los defensores de la homeopatía? ¿Cómo es posible que los datos anecdóticos sirvieran para aprobar el medicamento pero no para retirarlo del mercado? ¿Cómo es posible que una disciplina científica como la oncología acepté utilizar unos medicamentos que potencialmente pueden acortar la vida de los enfermos sin que se sepa si tienen alguna efectividad? ¿Cómo es posible que tras la aparición de un medicamento mejor se permitiera que Iressa siguiera en el mercado? ¿Cómo es posible que la medicina como institución fracase de esta manera con los enfermos más necesitados generándoles unas crueles falsas esperanzas, cuando no acortando sus vidas o retrasando el inicio de terapias paliativas?

Son la desesperación y la doctrina del shock, pero también la construcción de una permanente duda científica, lo que instrumentaliza la industria para defender sus intereses comerciales. Pero para que estas estrategias -evidentemente, contrarias a los mejores intereses de los pacientes- tengan éxito, se necesita una situación general de derrumbamiento institucional.

En efecto, los autores señalan como todas las reformas neoliberales de los mecanismos de evaluación y aprobación de medicamentos han ido generando en las agencias de evaluación lo que denominan una cultura de la resignación según la cual, los científicos y funcionarios de las agencias asumen que es inútil oponerse a los intereses de las compañías.

En una entrevista, un científico de la FDA reconocía:

El principal problema con la regulación del mecanismo acelerado de aprobación de medicamentos es que todos somos conscientes de que la FDA no va tener el coraje para retirar del mercado ningún medicamento aunque los estudios post-comercialización que las compañías se comprometen a realizar como parte de los acuerdos demuestren falta de eficacia.

Otro científico señalaba:

Las compañías no tienen ningún interés por realizar los ensayos post-comercialización una vez el medicamento está en el mercado… aunque algunos sean iniciados, de hecho, la mayoría de los ensayos no son jamás terminados. Además, todavía no se ha dado el caso de la retirada de ningún medicamento tras algún ensayo fase IV… Lo que suele suceder es que los estudios siguen realizándose uno de tras otro esperando durante años que alguno aporte una información que no pretenden buscar. Iressa es el ejemplo perfecto. Teníamos un estudio fase IV que demuestra su ineficacia. Pero Iressa siguió en el mercado

Los autores afirman:

“(Tras las entrevistas) encontramos que en la FDA existe una sensación de resignación ante el debilitamiento de los estándares científicos de las reformas neoliberales y de, aun más, abdicación ante el hecho de que la agencia no sea capaz de defender incluso esos débiles estándares, que es lo que ha pasado con Iressa

Un bioestadístico de la FDA afirmaba:

La carga de la prueba no está ya en las compañías.. sino en los revisores de la FDA.. Si uno realiza una evaluación pobre y olvida exigir algunas cosas nunca tendrá pasará nada. Pero si hace una revisión en profundidad y encuentra problemas, entonces tiene que prepararse para cientos de reuniones donde justificar cada cosa que diga, aunque se trate solo de un comité de asesoramiento. Así que creo que mucha gente sencillamente piensa que no merece la pena el esfuerzo. Saben que las compañías se quejarán a los superiores y todos sabemos que los superiores no quieren luchar en la batalla

Es decir, los responsables de la FDA parecen dominados por las agendas de las compañías. Un científico de la división de metabolismo y endocrinología expresaba que el problema es la forma de seleccionar a los jefes:

La FDA solo acaba seleccionando como responsables a personas con perfiles muy suaves (“just vanilla”). Gente que tiene claro cómo deben ser las cosas y que su misión es no generar problemas. Por eso cuando hay controversias es muy probable que los jefes se dejen llevar por la presión de la industria. Y eso es así porque han sido seleccionados precisamente con esa premisa

La cultura de las agencias ha sido moldeada a través de las reformas regulatorias neoliberales -como las vías rápidas de aprobación de medicamentos o la aceptación de variables subrogadas no relevantes- que han debilitado los estándares científicos exigidos a los medicamentos, pero ha necesitado también de una intensa y sostenida presión de la industria capaz de neutralizar cualquier voz disidente. Un científico de la FDA lo expresaba así:

Desde los acuerdos PDUFA hay más presión para aprobar rápidamente los nuevos medicamentos. Los acuerdos PDFUA trasmiten a toda la organización un mensaje claro: “te estamos pagando por tu servicio y ese servicio es aprobar nuestros medicamentos” . Entonces lo que pasa es que si un revisor de la FDA encuentra algún problema grave lo que harán los jefes será buscar indicaciones más específicas e imponer a la organización una respuesta afirmativa a la pregunta: “¿Hay en algún sitio ahí afuera, en base a las pruebas presentadas, que nos permita decir sí a este medicamento?. .. La FDA colabora con la industria en el proceso de aprobación del medicamento. Dentro de la agencia hay personas que ven a la industria como sus clientes. Desde esa perspectiva la pregunta bajo la que trabajamos es ¿Cómo podemos darle a la industria lo que quiere?”

Iressa no es una excepción:

– En julio de 2011 un estudio demostró que el 45% de todos los nuevos medicamentos oncológicos aprobados por la vía rápida no tenían todavía pruebas sólidas de su eficacia clínica.

– Tan solo el 25% de los medicamentos aprobados por la FDA por la vía rápida tienen estudios postcomercialización en el tiempo comprometido.

– La mayoría de los estudios realizados en la fase postcomercialización (60%) tardan más de 5 años en terminarse.

– Además, la FDA incumple unos mínimos estándares de seguimiento y exigencia. En 2009, un informe realizado para el Congreso norteamericano por la General Accounting Office encontró que:

La FDA desconoce la situación de la mayoría de los estudios postcomercialización comprometidos por la industria. Además es evidente que la agencia tiene una posición pasiva respecto a su obligación de exigir la realización de tales estudios

Tampoco parece que la FDA tenga el poder o la voluntad de retirar antineoplásicos inefectivos. En septiembre de 2009 se comprobó que 17 años después de que la FDA aprobara la vía rápida de evaluación de medicamentos, ninguno había sido retirado por no tener datos confirmatorios de eficacia post-comercialización (esto ocurrió por primera vez en el año 2011 cuando la FDA retiró el medicamento Avastin que había sido aprobado para el cáncer metastásico de mama).

Es evidente que las reformas encaminadas a incorporar medicamentos al mercado lo antes posible en el caso del cáncer, no están siendo beneficiosas para los pacientes, en términos generales. Ha habido algún caso, como el del Gleevec, en el que puede que algunos pacientes se hayan beneficiado de la aprobación acelerada, pero parece la excepción.

La trayectoria de Iressa que hemos descrito es la que se está imponiendo: antineoplásicos con mínimos datos en ensayos fase II que son aprobados para su entrada en el mercado y que posteriormente sufren estrategias de dilación y/o construcción y mantenimiento de la duda (a través de ensayos poco informativos) en la fase postcomercialización, que permiten que el fármaco permanezca en el mercado gracias a la nula voluntad o capacidad de las agencias para imponer el cumplimiento  de sus compromisos adquiridos por parte de la industria.

Estas trayectorias, fácilmente previsibles, no son un buen incentivo para que las compañías realicen estudios serios con sus moléculas porque no les hacen falta y, además, podrían ir contra sus intereses si los resultados no fueran favorables. Es decir, unas reformas dirigidas a estimular la innovación y permitir el acceso acelerado de pacientes muy graves a nuevos medicamentos están evitando, precisamente, la innovación seria al retrasar el inicio de los ensayos fase III y, por tanto, que los enfermos adecuados puedan acceder a los medicamentos adecuados.

Como expresan los autores en las conclusiones:

Los mínimos estándares exigidos están incentivando que las empresas dilaten cualquier investigación que permita saber qué pacientes podrían beneficiarse realmente de sus productos.. Contraintuitivamente, la aprobación acelerada retrasa el acceso de los pacientes a terapias eficaces

Dada la falta de barreras a la introducción de nuevos medicamentos diversos países han puesto en marcha agencias de evaluación para decidir si, una vez aprobados, existen suficientes evidencias para permitir su uso. En Inglaterra el NICE está haciendo un gran trabajo evitando la utilización de antineoplásicos sin evidencias, ya que sus recomendaciones son prescriptivas (aunque el gobierno conservador puso en marcha un populista fondo para financiar de manera extraordinaria los antineoplásicos rechazados por el NICE).

Pero en países como el nuestro, que carece de una institución centralizada y prescriptiva de evaluación, cada Comunidad Autónoma y, a veces, cada hospital, decide permitir la utilización o no de los medicamentos, generando, de facto, un diferente acceso a los medicamentos dependiendo de la Comunidad o incluso el centro hospitalario. La aprobación descentralizada de los medicamentos antineoplásicos es más vulnerable a las estrategias comerciales locales de la industria.

Parece más justo y sencillo, que las agencias sean las que hagan el trabajo:

Pedir estándares científicos más exigentes incentivaría que las compañías focalizaran sus esfuerzos en obtener pruebas sólidas de eficacia y seguridad. Entrarían en el mercado menos moléculas pero con demostrada eficacia y no el elevado número de medicamentos que son introducidos en la actualidad sin que se conozca realmente su efecto

También parece necesario que las agencias hagan cumplir sus propias normas y exijan a las compañías la realización de los ensayos clínicos postcomercialización, actuando de manera expeditiva, retirando los medicamentos, si éstos se retrasan.

Pero la historia de Iressa todavía no ha terminado

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En julio de 2015, hace unos pocos días, la FDA ha aceptado la utilización de Iressa como tratamiento de primera línea para pacientes con cáncer de pulmón no de células pequeñas que tienen mutados los genes que expresan los receptores del factor de crecimiento epidérmico (AstraZeneca también ha patentado la prueba diagnóstica que permite diagnosticar esta mutación).

No conocemos la trayectoria de la molécula tras su retirada en 2011 pero, si los datos de los nuevos ensayos son robustos, estaríamos ante la confirmación de la hipótesis de Davis y Abrahan: las facilidades dadas por las agencias reguladoras en la aprobación acelerada inicial han retrasado más de 12 años la posibilidad de que el medicamentos pudiera ser prescrito al grupo de pacientes adecuado.

Las reformas neoliberales van en contra de la innovación genuina y no solo no adelantan el acceso de los pacientes adecuados a los medicamentos adecuados sino que, posiblemente, lo retrasan durante años.

Es necesario cambiar el sistema. ¿Por qué no empezamos con algo sencillo? Exijamos ensayos suficientemente informativos antes de la aprobación de los medicamentos y hagamos desaparecer las vías rápidas que se aprovechan de la desesperación de enfermos y médicos y la debilidad de las instituciones públicas (en una situación muy semejante a la descrita por Klein en su doctrina del shock y su concepto del capitalismo del desastre) responsables de garantizar la seguridad y eficacia de los medicamentos.

También en nogracias.eu:

Autor-fuente: nmurcia, nogracias.eu

Reedición artículo, título post: Freeman

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